10月17日，《细胞报道医学》以封面文章形式，发表复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科教授虞先濬、施思团队一项最新成果。该团队发现，患者在接受新辅助治疗后，胰腺癌状态出现由“冷”变“热”，由“糖”转“脂”的改变；此外，靶向新辅助治疗后上调的代谢免疫关键分子CD36（白细胞分化抗原36）可以显著提升胰腺癌治疗效果。这揭示了新辅助治疗在胰腺癌微观层面产生的作用和机制，证实靶向CD36可以显著促进抗肿瘤免疫，并与标准新辅助治疗方案产生协同作用抑制胰腺癌。
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虞先濬在工作中。受访者供图
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，5年生存率仅10%，因而被称为“癌中之王”。外科手术是当前根治胰腺癌的唯一手段，但整体手术疗效尚不能令人满意。
“手术联合术后辅助治疗是可切除胰腺癌的标准治疗模式。但近年来，越来越多的研究显示，原本放在术后的综合治疗提前到术前进行，有望获得更好的手术疗效。”虞先濬表示，这种在胰腺癌手术前进行的抗肿瘤治疗，即被称为术前新辅助治疗。新辅助治疗在交界性可切除胰腺癌和具有高危因素的可切除胰腺癌的治疗中已经得到了广泛认同和应用。
从治疗效果来看，术前新辅助治疗可以使胰腺癌降期降级，进一步提高手术根治性。然而，从作用机制层面来看，术前新辅助治疗对胰腺癌带来哪些改变，这些改变又对胰腺癌产生何种影响，医学界尚缺乏系统研究。
为阐明这一作用机制，虞先濬、施思团队开展了系列研究。团队通过对白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG）方案新辅助治疗的胰腺癌组织进行蛋白-转录组测序以及生物信息学分析，发现新辅助治疗后上调的基因与胰腺癌患者较长的总生存期相关。这提示除了外科学获益外，新辅助治疗在微观的分子生物学角度也能为患者带来获益。
同时，通过对样本进行分子分型，发现新辅助治疗后，胰腺癌由“冷”变“热”，即“免疫热”的分子亚型比例显著升高。单细胞空间转录组测序及组织化学染色结果也提示CD8+T细胞以及TCR克隆扩增在新辅助治疗组中的比例上调。
此外，结合代谢组学测序以及代谢流实验的结果，发现新辅助治疗后胰腺癌的状态由“糖”转“脂”，即糖酵解水平显著降低，而脂肪酸受体CD36其配体油酸出现上调。
由此，研究团队认为CD36的上调可能是化疗压力下胰腺癌产生的一种代偿性的代谢支流,为肿瘤细胞提供能量支持。如果阻断这一支流，有可能提高胰腺癌新辅助治疗的疗效。进一步研究中，团队通过类器官模型及动物实验证实了这一设想，即靶向CD36可以显著促进抗肿瘤免疫并与AG方案产生协同作用抑制胰腺癌进展。
“本研究揭示了胰腺癌新辅助治疗疗效的作用机制，同时为胰腺癌的新辅助治疗提供了AG联合CD36单抗这一种全新策略。”施思说，“值得注意的是，尽管本研究是基于新辅助治疗后的发现，但研究结论可以推广到晚期转移性胰腺癌等更多人群。”
研究团队未来将开展临床试验，在不同分期的胰腺癌患者中验证AG联合CD36单抗方案的疗效。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101234
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